Gebärmutterhalskrebs-Prävention (PDQ®): Prävention - Gesundheit professionelle Informationen [NCI] -Versicherung von Nutzen

Menschliches Papillomavirus

Epidemiologische Studien zur Bewertung von Risikofaktoren für die Entwicklung von quadratischen intraepithelialen Läsionen (SIL) und zervikaler Malignität zeigen schlüssig eine sexuelle Art der Übertragung eines Karzinogens. [1] Es ist jetzt weithin akzeptiert, dass menschliches Papillomavirus (HPV) das primäre ätiologische Infektionsmittel ist. [2,3,4] Andere sexuell übertragene Faktoren, einschließlich Herpes simplex Virus 2 und Chlamydia trachomatis, können eine cocausative Rolle spielen. [1] Die Feststellung von HPV-Virus-DNA, die in die meisten zellulären Genome von invasiven Zervixkarzinomen integriert ist, unterstützt epidemiologische Daten, die dieses Mittel an Gebärmutterhalskrebs verknüpfen. [5] Es wurden mehr als 80 verschiedene Arten von HPV identifiziert, etwa 30 davon infizieren den menschlichen Genitaltrakt. HPV-Typen 16 und 18 sind am häufigsten mit invasiven Erkrankungen assoziiert. Charakterisierung von karzinogenem Risiko mit HPV-Typen verbunden ist ein wichtiger Schritt in den Prozess der Entwicklung einer Kombination HPV-Impfstoff für die Prävention von zervikalen Neoplasien. In einer Populations-basierten Studie über HPV-Infektionen und zervikale Neoplasien in costa rica wurden 80\% der hochwertigen Plattenepithel-Intraepithel-Läsionen (HSIL) und invasiven Läsionen mit einer HPV-Infektion durch eine oder mehrere von 13 Krebs-assoziierten Typen assoziiert. [6] In dieser Studie war das Risiko von etwa der Hälfte der HSIL und invasiven Gebärmutterhalskrebs auf HPV-16 zurückzuführen. HPV-18 war mit 15\% der invasiven Erkrankung verbunden, aber nur 5\% der HSIL, was darauf hindeutet, dass HPV-18 eine Rolle in aggressiveren Fällen von zervikaler Malignität haben kann.

Barrier-Methoden der Empfängnisverhütung sind mit einer verminderten Inzidenz von SIL verbunden, die vermutlich sekundär zum Schutz vor sexuell übertragbaren Krankheiten ist. [7,8] Die Wirksamkeit des Kondomgebrauchs zur Prävention von HPV-Infektionen wurde in einer prospektiven Studie von Frauen im Alter untersucht 18 bis 22 Jahre, die Jungfrauen waren. [9] Die Anzahl der vulvovaginalen HPV-Infektionen wurde mit konsistenter Kondomgebrauch reduziert, und die HPV-Infektionsrate betrug 37,8 Infektionen pro 100 Patientenjahre bei Frauen, deren Partner Kondome zu 100\% der Zeit in den 8 Monaten vor der Untersuchung verwendeten, verglichen mit 89,3 Infektionen pro 100 Patienten -Jahre unter Frauen, deren Partner Kondome verwendet, die weniger als 5\% der Zeit ( P Trend=0,005). Es wurden keine zervikalen SIL bei Frauen festgestellt, die 100\% Kondomgebrauch durch ihren Partner berichten. [9]

Angesichts der ätiologischen Rolle von HPV in der Pathogenese der zervikalen Neoplasie, Impfstoffe zur Immunisierung gegen HPV-Infektion würde eine primäre Präventionsstrategie für Gebärmutterhalskrebs bieten. Ein viereckiger (HPV 6, 11, 16 und 18) Impfstoff unter Verwendung eines späten Protein-L1-Konstrukts zur Induktion einer Antikörper-vermittelten Immunität wurde für die Verwendung durch die US-Nahrungsmittel- und Arzneimittelverabreichung im Jahr 2006 zugelassen; Im Jahr 2009 wurde ein zweiwertiger (HPV 16, 18) Impfstoff zugelassen.

Impfstoff zur Verhinderung einer HPV-Infektion

persistierende Infektion mit onkogenen HPV-Typen wie HPV-16 und HPV-18 ist mit der Entwicklung von Gebärmutterhalskrebs verbunden. [10] Ein Impfstoff zur Verhinderung einer HPV-Infektion mit Onkogen-Viren hat das Potenzial, die Inzidenz von Gebärmutterhalskrebs zu reduzieren. Ein Impfstoff gegen HPV-16 mit leeren viralen Kapsiden namens virusähnlichen Partikeln (VLP) wurde entwickelt und auf die Wirksamkeit bei der Verhinderung einer persistenten Infektion mit HPV-16 untersucht.

Eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie schrieb 2.391 Frauen im Alter von 16 bis 23 Jahren und beauftragte sie zufällig, entweder 40 μg HPV-16 L1 VLP-Impfstoff oder Placebo am Tag 1, bei 2 Monaten und bei 6 Monate. Papanicolaou (pap) Tests und Genitalproben für HPV-16 DNA wurden am Tag 1, nach 7 Monaten und alle 6 Monate für 48 Monate erhalten. Kolposkopie und zervikale Biopsien wurden erhalten, wenn klinisch am Studienausgang angegeben. Serum-HPV-16-Antikörper-Titer wurden bei Studieneintritt, nach 7 Monaten und dann alle 6 Monate erhalten. Insgesamt erhielten 1.505 Frauen (755 Impfstoff und 750 Empfangs-Placebo) alle drei Impfungen und folgten nach Monat 7. Nach der Immunisierung gingen die HPV-Titer im Monat 7 an, gingen im Monat 18 zurück und stabilisierten sich dann in den Monaten 30 bis 48 Es gab keine Fälle von zervikalen intraepithelialen Neoplasien (CIN) bei den mit Impfstoffen behandelten Frauen, aber es gab 12 Fälle in der Placebo-Gruppe (sechs CIN 2 und sechs CIN 3). HPV-16-Infektion, die mindestens 4 Monate lang bestand, wurde bei sieben impfstoffbehandelten Frauen gegenüber 111 Placebo-behandelten Frauen beobachtet. [11]

Eine internationale, doppelblinde, placebokontrollierte Studie eines zweiwertigen HPV-16 / HPV-18 VLP-Impfstoffs wurde bei 1.113 Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren mit normaler zervikaler Zytologie durchgeführt, die für HPV-16, HPV- 18 und 12 andere onkogene HPV-Typen bei der Immatrikulation. Frauen erhielten entweder Impfstoff oder Placebo bei 0, 1 und 6 Monaten und wurden durch zervikale Zytologie und selbst gewonnene Cervicovaginal Proben für mindestens 18 Monate beurteilt. Für eine weitere Analyse von bis zu 6,4 Jahren Follow-up wurde eine Maskenbehandlungs-Zuteilungs-Follow-up-Studie für weitere 3 Jahre durchgeführt. Die 12-monatige anhaltende Infektionsrate von HPV-16 oder HPV-18 in einer 'entsprechend-Protokoll' -Kohorte (dh Frauen, die alle drei Dosen von Impfstoff oder Placebo auf den richtigen Zeitplan erhielten) waren 0 von 401 Frauen in der Impfstoffarm gegenüber 20 von 372 Frauen im Placeboarm mit einer Impfstoffwirksamkeit von 100\% (95\% Konfidenzintervall [CI], 81.8-100). Diagnosen von CIN 2 oder höher in einer 'vollständig geimpften' Kohorte (dh Frauen, die mindestens eine Dosis von Impfstoff oder Placebo erhielten) waren 0 von 481 Frauen im Impfstoffarm gegenüber 9 von 470 Frauen im Placeboarm mit einem Impfstoff Wirksamkeit von 100\% (95\% CI, 51.3-100). Nebenwirkungen waren bei geimpften und Placebo-behandelten Frauen ähnlich. Es ist wichtig zu beachten, dass weder die Analyse Intention-to-treat (ITT), so dass es schwierig zu wissen, was die wahre Impfstoff Wirksamkeit für virologische oder zytohistologische Endpunkte wäre in der Routine klinischen Einstellung. Darüber hinaus wurden zytohistologische Ergebnisse nur als zusammengesetzte Endpunkte (CIN 2+) gemeldet, was es unmöglich macht, die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen invasiven Gebärmutterhalskrebs allein zu unterscheiden und die beobachtete Wirksamkeit durch die Einfügung von Läsionen mit einer relativ hohen Wahrscheinlichkeit (etwa 50\% für CIN 2 [12]) der spontanen Regression. [13]

Ein vierwertiger Impfstoff (HPV-Typen 6, 11, 16 und 18) wurde in einer multinationalen, doppelblinden, randomisierten kontrollierten Studie von 17.622 Frauen im Alter von 15 bis 26 Jahren (FUTURE I und II) untersucht. [14] Frauen erhielten entweder den HPV-Impfstoff oder das Placebo bei 0, 2 und 6 Monaten; Teilnehmer wurden durch klinische Prüfung, Pap-Test und HPV-DNA-Tests für 4 oder mehr Jahre beurteilt. Es wurden zwei Analysen gemeldet. Eine Gruppe wurde als HPV naiv angesehen: negativ auf 14 HPV Typen. Die zweite Gruppe war eine ITT-Analyse, die sich einer sexuell aktiven Bevölkerung annähert. Der zusammengesetzte Endpunkt für zervikale Erkrankung war die Inzidenz von HPV-16/18-verwandten, CIN 2, CIN 3, Adenokarzinom in situ oder invasivem Karzinom. Die Ergebnisse wurden wie folgt berichtet:

Impfstoffwirksamkeit des vierwertigen HPV-Impfstoffs

assoziiert sind assoziiert sind
Bevölkerung Punktschätzung und 95\% CI
CI=Konfidenzintervall; CIN=zervikale intraepitheliale Neoplasie; HPV=menschliches Papillomavirus; ITT=Intention-to-treat.
HPV naive Population für HPV-CIN 3 100\% (90,5\% -100\%) für Läsionen, die mit HPV 6, 11,16 oder 18
ITT CIN 3 45,3\% (29,8\% -57,6\%) für Läsionen, die mit HPV 6, 11, 16 oder 18

Diese Studie zeigte auch verminderte Raten von abnormen Papstests und nachfolgenden diagnostischen Verfahren. Während des Versuchs wurden keine Fälle von invasivem Gebärmutterhalskrebs festgestellt.

Wie weitgehend auf der Grundlage ihres Wirkmechanismus erwartet, scheinen L1 / 2-HPV-Impfstoffe keine bereits vorhandenen Infektionen zu bewirken. Die ZUKUNFT-II-Studie zeigte eine deutlich niedrigere Impfstoff-Wirksamkeitsrate in der gesamten randomisierten Studienpopulation, die Personen enthielt, die für HPV an der Baseline positiv waren, gegenüber der 'pro-Protokoll' -Population (44\% für Läsionen im Zusammenhang mit HPV 16 oder 18 und 17\% für Läsionen, die mit einem HPV-Typ gegenüber 98\% assoziiert sind, siehe Tabelle oben). [14] Darüber hinaus fand eine Zwischenanalyse einer randomisierten kontrollierten Studie, die in erster Linie die Wirksamkeit des HPV-16/18-Impfstoffs bei der Verhinderung von Infektionen untersuchte, keine Auswirkungen auf die Virus-Clearance-Raten bei Frauen im Alter von 18 bis 25 Jahren, die zum Zeitpunkt der Studienanmeldung positiv waren. 15]

Die typspezifischen Impfstoffe, wenn sie bei der Verhütung von invasivem Krebs erfolgreich sind, bieten Schutz für nur eine Teilmenge von Fällen, deren Anteil weltweit variieren wird. [16] Mit Daten aus einer multizentrischen Fall-Kontroll-Studie in 25 Ländern durchgeführt wurde, wurde geschätzt, dass ein Impfstoff mit den sieben häufigsten HPV-Typen könnte verhindern, dass 87\% der Gebärmutterhalskrebs weltweit. Ein Impfstoff mit HPV-16 und HPV-18-Typen, die beiden häufigsten Stämme, würde 71\% der Gebärmutterhalskrebs weltweit verhindern. [16]

Anal HPV-Infektion

Anal-Krebs tritt selten auf: Die internationale altersbereinigte jährliche Inzidenz beträgt etwa 1,5 Fälle pro 100.000 Frauen. [17] Allerdings sind die Preise in Europa und den Vereinigten Staaten in den letzten Jahrzehnten gestiegen. Wie bei Gebärmutterhalskrebs, HPV-16 und HPV-18 sind mit einer Mehrheit der anal Krebs Fälle assoziiert. Um die Wirksamkeit des bivalenten Impfstoffs gegen anal HPV-Infektionen bei Frauen abzuschätzen, untersuchten die Ermittler eine Untergruppe von Frauen, die an einer randomisierten kontrollierten Studie teilnahmen, die hauptsächlich zur Beurteilung der Impfstoffwirksamkeit gegen anhaltende zervikale HPV-16/18-Infektionen und damit verbundene präkanzeröse Läsionen entwickelt wurde. In der ursprünglichen Studie [15] 6,352 Frauen im Alter von 18 bis 25 Jahren erhielten drei Dosen des bivalenten Impfstoffs oder ein Kontroll-Hepatitis-A-Impfstoff und wurden für 4 Jahre nach der ersten Verabreichung verfolgt. Frauen, die an dem 4-jährigen Studienbesuch teilnahmen, stimmten zu, Analproben zu liefern, und eine Umfrage über anales Sexualverhalten (n=4.210) wurden in diese Sekundäranalyse aufgenommen. [18] Die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen vorherrschende HPV-16/18-Anal-Infektionen betrug 62\% (95\% CI, 47.1-73.1) für eine ITT-Kohorte. Einschränkungen dieser Studie beinhalten eine Unfähigkeit, die Grundlinie anal HPV-Infektionsrate in der Population zu beurteilen oder die HPV-Persistenz als Endpunkt des Interesses zu verwenden; Bei einer hohen Rate der spontanen Auflösung der HPV-Infektion wird der Endpunkt der HPV-Prävalenz die Wirksamkeit des Impfstoffs überschätzen. Darüber hinaus gab es eine hohe Abnutzungsrate: Die Untergruppe repräsentierte 56\% der ursprünglichen Versuchsteilnehmer, von denen 27\% aufgrund der Nichteinhaltung der Anal-Probenahme verloren gingen. Die Studie liefert keine Informationen über die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen präkanzeröse Analläsionen oder Analkrebs.

Zigarettenrauchen

Das Zigarettenrauchen von Frauen ist mit einem erhöhten Risiko für Plattenepithelkarzinome verbunden. [1,19,20] Dieses Risiko erhöht sich mit längerer Dauer und Intensität des Rauchens und kann mit der Exposition gegenüber dem Tabakrauch in der Nähe vorhanden sein Viermal die von Frauen, die Nichtraucher sind und dem Umweltrauschen nicht ausgesetzt sind. [1] Fall-Kontroll-Studien von Frauen mit HPV infiziert haben die Auswirkungen der verschiedenen Arten und Ebenen der Tabak-Exposition untersucht und ähnliche Ergebnisse gefunden. [20,21]

Fortpflanzungsverhalten

Hohe Parität ist seit langem als Risikofaktor für Gebärmutterhalskrebs erkannt worden, aber das Verhältnis der Parität zur HPV-Infektion war unsicher. Eine Metaanalyse von 25 epidemiologischen Studien, darunter 16.563 Frauen mit Gebärmutterhalskrebs und 33.542 Frauen ohne Gebärmutterhalskrebs, zeigte, dass die Zahl der Vollzeit-Schwangerschaften mit einem erhöhten Risiko verbunden war, unabhängig vom Alter bei der ersten Schwangerschaft. Diese Feststellung war auch wahr, wenn die Analysen auf Patienten mit Hochrisiko-HPV-Infektionen beschränkt waren (relatives Risiko=4.99 [3.49-7.13] für sieben oder mehr Schwangerschaften im Vergleich zu keiner Schwangerschaft, linearer Trendtest x=30.69; P ≪ .001). [22]

Langfristige Verwendung von oralen Kontrazeptiva wurde auch bekannt, dass mit Gebärmutterhalskrebs assoziiert, aber seine Beziehung zur HPV-Infektion war auch unsicher. Eine gepoolte Analyse von HPV-positiven Frauen aus den oben beschriebenen Studien wurde durchgeführt. Verglichen mit Frauen, die niemals orale Kontrazeptiva verwendet haben, haben diejenigen, die sie für weniger als 5 Jahre verwendet haben, kein erhöhtes Risiko für Gebärmutterhalskrebs (Odds Ratio [ODER], 0,73; 95\% CI, 0,52-1,03). Die ODER für Frauen, die orale Kontrazeptiva für 5 bis 9 Jahre benutzten, betrug 2,82 (1,46-5,42), und für 10 oder mehr Jahre war der ODER 4,03 (2,09-8,02). [23] Eine Metaanalyse von 24 epidemiologischen Studien bestätigte das erhöhte Risiko im Zusammenhang mit oralen Kontrazeptiva, das proportional zur Dauer der Anwendung ist. Das Risiko verringert sich nach Beendigung und kehrt in 10 Jahren zu einem normalen Risiko zurück. [24]

Referenzen:

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